Antagonismo do receptor NMDA direcionado farmacologicamente por NitroMemantine para doença cerebrovascular

Scientific Reports volume 5, Número do artigo: 14781 (2015) Citar este artigo

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Uma retificação a este artigo foi publicada em 12 de fevereiro de 2016

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O AVC e a demência vascular são as principais causas de morbidade e mortalidade. Terapias neuroprotetoras foram propostas, mas nenhuma provou ser clinicamente tolerada e eficaz. Embora a superestimulação dos receptores de glutamato do tipo N-metil-d-aspartato (NMDARs) contribua para insultos cerebrovasculares, a importância dos NMDARs na função fisiológica tornou esse alvo, pelo menos na visão de muitos em 'Big Pharma,' 'indrogavel' para esta indicacao. Aqui, descrevemos novos medicamentos NitroMemantine, compreendendo uma fração de adamantano que se liga ao canal iônico associado a NMDAR que é usado para direcionar um grupo nitro para locais reguladores mediados por redox no receptor. Os NitroMemantines são bem tolerados e eficazes contra o infarto cerebral em modelos de roedores por meio de um mecanismo alostérico duplo de bloqueio de canal aberto e modulação NO/redox do receptor. A S-nitrosilação direcionada de NMDARs pela NitroMemantina é potencializada pela hipóxia e, portanto, direcionada aos neurônios isquêmicos. Abordagens alostéricas para ajustar a atividade de NMDAR podem ter potencial terapêutico para distúrbios cerebrovasculares.

Isquemia cerebral focal (AVC) e demência vascular (devido a múltiplos AVCs na microvasculatura) representam as principais causas de disfunção cognitiva grave e morte em todo o mundo1. Embora a estimulação excessiva dos receptores de glutamato do tipo N-metil-d-aspartato (NMDARs) seja reconhecida como importante na etiologia do dano cerebrovascular2,3, os antagonistas de NMDAR foram previamente considerados ineficazes ou clinicamente intoleráveis ​​para insultos isquêmicos cerebrais em humanos apesar de resultados iniciais promissores em modelos animais4,5,6. Muitos na 'Big Pharma' fizeram a suposição tácita de que os NMDARs não são 'drogáveis' para lesões cerebrovasculares. No entanto, existe a possibilidade de que, em vez de o alvo ser intratável, os antagonistas específicos usados ​​não tenham sido adequadamente projetados. Os dados aqui apresentados suportam a premissa de que o caso dos antagonistas NMDAR deve ser revisto.

Um importante conceito relativamente novo diz respeito à população de NMDARs que são excessivamente ativados durante a isquemia cerebral e a demência vascular. Evidências recentes apóiam a noção de que, na maioria das condições, a atividade patológica é predominantemente mediada por NMDARs extra-sinápticos, enquanto a atividade sináptica fisiológica de NMDAR desencadeia vias moleculares neuroprotetoras em neurônios7,8. Um antagonista de NMDAR bem estudado em particular, a memantina9, representa uma droga não competitiva/rápida ('UFO'), que afeta principalmente NMDARs extra-sinápticos/ativados tônicamente sobre NMDARs sinápticos/fasicamente ativados10,11,12,13. Na verdade, a memantina mostrou-se promissora não apenas em estudos de AVC em animais, mas também em um ensaio clínico humano de fase 2 para eficácia na demência vascular14,15,16,17. No entanto, apesar de sua aprovação pelo FDA e EMA para doença de Alzheimer moderada a grave, a droga não foi testada em estudos avançados adicionais para doença isquêmica por causa de seus efeitos bastante modestos. Aqui, desenvolvemos e caracterizamos análogos aprimorados de memantina, representando nitratos de aminoadamantano que demonstram maior eficácia e segurança em modelos animais de isquemia cerebral. É importante ressaltar que a demonstração detalhada da seletividade do alvo, propriedades eletrofisiológicas e efeitos neurocomportamentais do candidato principal, designado YQW-036/NMI-6979 NitroMemantine18,19, fornece um perfil terapêutico promissor. Estudos farmacocinéticos iniciais também indicam que esse fármaco pode representar um candidato viável para doenças relacionadas à isquemia cerebral.

Mostramos aqui que as NitroMemantinas oferecem uma vantagem sobre a memantina, pelo menos em parte, porque as novas drogas manifestam um duplo local de ação no NMDAR; consequentemente, a NitroMemantina tem um desempenho superior à memantina no tratamento de um modelo de rato com doença cerebrovascular focal. A porção de memantina, que preferencialmente bloqueia canais operados por NMDAR excessivamente abertos em neurônios submetidos a insulto isquêmico, é usada para direcionar um grupo gerador de NO para os locais de modulação redox desses NMDARs; esses locais redox então sofrem S-nitrosilação para causar a dessensibilização do canal, resultando em uma ação dupla das drogas NitroMemantina via bloqueio do canal acoplado à modulação redox alostérica11,18,20. Os resultados mostram que a NitroMemantina oferece significativamente mais proteção do que a memantina contra insultos isquêmicos cerebrais, enquanto poupa uma proporção maior da transmissão sináptica. Talvez o mais importante seja que a NitroMemantina é um exemplo de um medicamento aprovado pela FDA (memantina) que é usado para direcionar uma segunda porção para o mesmo receptor, a fim de aumentar a eficácia da ação. Este princípio pode servir como uma nova plataforma para a descoberta de drogas clinicamente toleradas no SNC.