Avanço: um primeiro

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 3300 (2023) Citar este artigo

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Os sistemas renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempenham um papel central na fisiopatologia da insuficiência cardíaca congestiva (ICC), justificando o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) em cães e humanos com doenças cardíacas. Estudos seminais em ICC canina sugeriram que a ação farmacológica do benazepril era relativamente independente de doses superiores a 0,25 mg/kg PO, fornecendo assim uma justificativa para a dose de benazepril rotulada na Europa em cães com ICC. No entanto, a maioria desses estudos anteriores baseou-se em medidas da atividade da ECA, um ponto final abaixo do ideal para caracterizar o efeito da ECAi no SRAA. Os objetivos deste estudo foram (i) expandir os esforços anteriores de modelagem matemática da relação dose-exposição-resposta de benazepril em biomarcadores do RAAS que são relevantes para a fisiopatologia da ICC e prognóstico da doença; e (ii) desenvolver uma implementação de software capaz de simular ensaios clínicos em benazepril em cães com otimização de dose à beira do leito. Nossos resultados sugerem que 0,5 mg/kg PO q12h de benazepril produz a redução mais robusta na angiotensina II e regulação positiva dos biomarcadores da via alternativa do RAAS. Este modelo será eventualmente expandido para incluir parâmetros clínicos relevantes, que serão avaliados em um próximo estudo prospectivo em pacientes caninos com ICC.

Embora a fisiopatologia exata das doenças cardíacas subjacentes à insuficiência cardíaca congestiva (ICC) difira entre o homem e seu melhor amigo, a superativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) desempenha um papel fundamental na patogênese e no desenvolvimento da ICC em humanos e cães. Para reduzir a ativação do SRAA, há um histórico substancial de uso de ECA, como o benazepril, para tratar a ICC em ambas as espécies1,2,3. Isso torna o uso de benazepril para tratar CHF em caninos e humanos um excelente estudo de caso para a aplicação do paradigma One Health Initiative. Este paradigma reconhece que o acúmulo de dados sobre o efeito da terapêutica na ICC em caninos tem o potencial de beneficiar o manejo terapêutico da ICC em humanos e vice-versa4.

O RAAS é um sistema compensatório neuro-hormonal que gerencia principalmente o volume sanguíneo e a pressão modulando o transporte de eletrólitos e o tônus ​​vascular. O modelo contemporâneo de ativação do RAAS tem dois componentes principais. A via clássica do SRAA refere-se à cascata peptídica do angiotensinogênio para a angiotensina I (AngI) e depois da AngI para a angiotensina II (AngII). Essas reações enzimáticas são catalisadas pela renina e pela ECA, respectivamente, e levam ao aumento da produção de aldosterona (ALD) (ver Fig. 1;4). As consequências fisiológicas de curto prazo da ativação clássica do SRAA incluem vasoconstrição, retenção renal de sódio e água e aumento da pressão arterial. As consequências fisiológicas a longo prazo incluem sobrecarga hídrica, aumento da pós-carga cardíaca e fibrose miocárdica e vascular5,6,7,8,9. Essencialmente, a ativação crônica do SRAA clássico de longo prazo contribui e é estimulada pelo desenvolvimento da ICC10,11, enquanto a regulação negativa da via clássica do SRAA tem sido associada a um melhor prognóstico de longo prazo na ICC9,12,13,14,15. A via alternativa do RAAS atua como um mecanismo contrarregulatório contra a ativação da via clássica. A ativação da via alternativa do RAAS é caracterizada pela catálise de AngII em angiotensina (1–7) (ou seja, Ang(1–7)) pela enzima ACE2. Por sua vez, Ang(1–7) ativa os receptores Mas levando a vasodilatação, diurese e natriurese16. Por meio desse efeito fisiológico, a ativação alternativa crônica do SRAA na ICC foi associada à redução do risco de insuficiência cardíaca em pacientes com fração de ejeção reduzida e preservada. Um candidato a medicamento terapêutico ideal para ICC, portanto, modularia ambas as vias ao mesmo tempo, diminuindo a atividade do RAAS clássico enquanto preservava ou regulava positivamente a via alternativa do RAAS13. No entanto, pouco se sabe sobre o efeito do benazepril no RAAS alternativo em humanos ou cães.