Identificando antibióticos com base em diferenças estruturais no alostério conservado do heme mitocondrial

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 7591 (2022) Citar este artigo

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Uma correção do autor para este artigo foi publicada em 21 de dezembro de 2022

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A resistência antimicrobiana (RAM) é um problema de saúde global. Apesar dos enormes esforços feitos na última década, as ameaças de algumas espécies, incluindo a resistente Neisseria gonorrhoeae, continuam a aumentar e se tornariam intratáveis. O desenvolvimento de antibióticos com um mecanismo de ação diferente é seriamente necessário. Aqui, identificamos um local inibitório alostérico enterrado dentro de heme-cobre oxidases mitocondriais eucarióticas (HCOs), as enzimas respiratórias essenciais para a vida. A conformação estérica ao redor do bolsão de ligação dos HCOs é altamente conservada entre bactérias e eucariotos, embora o último tenha uma hélice extra. Essa diferença estrutural no alosterio conservado nos permitiu identificar racionalmente inibidores bacterianos específicos de HCO: um composto antibiótico contra Neisseria gonorrhoeae resistente à ceftriaxona. A dinâmica molecular combinada com espectroscopia de ressonância Raman e espectroscopia de fluxo interrompido revelou uma obstrução alostérica no canal de acesso ao substrato como um mecanismo de inibição. Nossa abordagem abre novos caminhos na modulação das funções das proteínas e amplia nossas opções para superar a AMR.

A resistência antimicrobiana (RAM) é um problema de saúde global1. Muitos esforços têm sido feitos para reduzir o peso dos perigos da RAM globalmente desde 2013, mas as ameaças de algumas espécies continuam a aumentar independentemente: Neisseria gonorrhoeae resistente a medicamentos é uma das cinco ameaças urgentes2,3. A resistência à ceftriaxona, a última opção como antibiótico empírico de primeira linha contra Neisseria gonorrhoeae na maioria dos países, foi relatada e continua a surgir globalmente4. A infecção gonocócica poderia se tornar intratável devido ao alto grau de RAM, o que aumentaria as complicações graves: infertilidade, gravidez ectópica e aumento da transmissão do HIV. O surgimento de patógenos resistentes aos antibióticos atualmente disponíveis é muito alarmante; assim, o desenvolvimento de opções de tratamento é imperativo para combater a RAM.

A cadeia respiratória recentemente atraiu considerável atenção científica como um alvo potencial para antibióticos. Como arma para superar a RAM, compostos direcionados à cadeia respiratória foram aprovados ou entraram em ensaios clínicos, por exemplo, medicamentos contra parasitas, fungos e, principalmente, o Mycobacterium tuberculosis resistente a medicamentos5,6,7,8,9,10. Entretanto, a maioria deles são inibidores competitivos de sítios ortostéricos. Como as enzimas respiratórias são essenciais para a vida, sua estrutura central é geralmente conservada entre as espécies. A similaridade estrutural e a comunalidade do substrato com as proteínas do hospedeiro são riscos de reatividade cruzada, o que pode ser uma causa de efeitos colaterais11. Portanto, um inibidor alostérico é uma escolha mais viável, pois os sítios alostéricos são evolutivamente menos conservados na sequência de aminoácidos do que os sítios ortostéricos, melhorando teoricamente a seletividade e reduzindo a toxicidade12,13. Entretanto, ainda não foi estabelecida uma busca sistemática e estratégica por inibidores alostéricos, especialmente contra proteínas de membrana; a maioria das enzimas respiratórias são proteínas de membrana.

HCOs são enzimas respiratórias terminais presentes em todos os três domínios da vida: bactérias, archaea e eucariotos. Os HCOs recebem elétrons da cadeia respiratória e reduzem o oxigênio molecular a água. Essa reação exergônica é acoplada ao bombeamento de prótons através da membrana, o que contribui para manter a força motriz do próton que é posteriormente utilizada para a produção de ATP14,15,16,17,18. HCOs são complexos de múltiplas subunidades e sua constituição varia entre as espécies; no entanto, a subunidade I é uma subunidade catalítica comum em todos os HCOs. Ele contém um heme de spin baixo e um centro binuclear (BNC), o sítio catalítico formado por um heme de spin alto e um íon de cobre. O heme de spin baixo primeiro recebe elétrons e os transfere para o BNC para a redução do oxigênio16,17,18,19.